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              危重患者抗生素的个体化给药

              2019-04-24 杨梅 / 重症医学
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              抗生素个体化合理用药的巨大挑?#20581;?

              现已证实,治疗(浓度)的抗生素可以提高临床治愈率、减少药物的毒性反应,乃至降低危重感染患者的病死率。脓毒症和感染性休克患者相关的发病率和病死率一直很高,因此,优化抗生素治疗是一项关键的治疗干预。但患者、诊断、治疗和病理因素的不同使这一过程错综复杂。为保证所有危重患者都能够通过治疗获益,需要根据他们的需求制订个体化的给药策略。

              本文回顾了抗生素应用的临床获益及毒性相关数据;指出目前进行?#34892;?#27835;疗存在的挑战,并为我们提供了更可能达到抗生素治疗剂量的、更加个体化的治?#21697;?#27861;的范例。

              各种感染综合征——包括肺炎、血源性感染和感染性休克的大量抗生素研究证实,抗生素的应用[用药动学/药效学(PK/PD值)表示]与患者的预后相关,这些数据涵盖了β内酰胺类、碳青霉烯类、喹?#20302;?#31867;、万古霉素、利奈唑胺、氨基糖苷类和替加环素等抗生素。虽然现有研究都是对之前药代动力学研究数据的回顾性临床评估,但这些信息与体外机制的研究密切相关,有很强的生物学合理性。本文还为我们提供?#22235;?#22815;抑制耐药发生的抗生素应用数据,虽然并未进行?#20302;?#21270;的临床研究。此外,也涉及与药物过量引起毒性反应的相关数据。为此,国际领先的成人医院获得?#38498;?#21628;吸机相关性肺炎临床?#23548;?#31649;理?#25913;?#24314;议,可使用一种给药方法来保证这些抗生素的应用(通常是监测未结合药物),改善患者预后。

              实现抗生素暴露目标的一个突出挑战是,由于药代动力学的变异性,很?#35328;?#27979;抗菌素使用的最佳剂量。同?#20445;?#22810;数药代动力学的变异性是由肾功能改变、严重急性肾损伤时肾脏清除率增加(感染时全身炎症反应使肌酐清除异常)使药物清除?#26412;?#21464;化造成的。亲水的抗菌素如β内酰胺类、氨基糖苷类及?#35831;?#31867;等分布容积的变化也会影响所需药物的剂量。最后,体外治疗(包括肾脏替代治疗和体外膜氧合)的应用?#26434;?#25239;菌素需求量的影响也很?#35328;?#27979;。

              确保抗生素最合理应用更大的挑战在于,它取决于病原菌对抗生素的敏?#34892;裕?#21363;细菌?#26434;?#25152;选抗生素的最低抑菌浓度(MIC)。流行病学研究显示,危重患者感染不敏感的病原体非常普遍。在这?#26234;?#20917;下,MIC或PK/PD值的分母变大,要达到最小的PK/PD值就需要更大的PK(分子)。也就是说,?#26434;?#19981;敏感的病原体,需要增加给药剂量。应该注意的是,用MIC值来指导个体患者的抗生素用量被认为是有问题的,因为实验室检查的报告结果往往延迟,且存在变异性。正是由于这些挑战,Mouton 等建议,当MIC值低于药敏的折点?#20445;?#24212;将折点值作为PK/PD值的分母。而MCI值高于折点?#20445;?#21017;建议使用高于报告值的二次倍?#35748;?#37322;值作为分母(如MIC的报告值为4mg/L、截点为2mg/L?#20445;?#20998;母使用16mg/L)。

              ?#26434;?#20010;体化的抗生素给药来说,PK/PD的知识(与病原菌有关的药物暴露)至关重要,但鉴于危重患者疾病的严重程度较高,及时获取这个数据非常必要。由于所培养的微生物表现出明显的特征需要48-96h,因此,需要使用传统抗生素药敏试验以外的先进方法对微生物进行快速诊断,例如多重聚合酶链反应及快速全基因组测序)。

              通过评估患者的床旁需求实现?#34892;?#30340;抗生素治疗,不会使所有患者的治疗浓度都相同。同样,应考虑各种替代给药方法:首先,可使用单位水平的干预措施(如延长β内酰胺类药物的输注时间)。其?#21361;?#21487;应用列线图,根据患者肾功能或体重指数推荐给药剂量。第三,可应用给药软件,根据患者特征对给药需求的影响?#35748;?#20851;知识给药。第四,可通过治疗药物监测(TDM)?#24202;?#23450;药物暴露并调整剂量,根据需要达到治疗暴露。最后,可将TDM和给药软件相结合,应用贝?#31471;?#39044;测进行更复杂的剂?#24247;?#25972;。后三种剂量干预措施的应用还未普及,但它们是最可能?#20013;?#20445;证治疗剂量个体化的方法。

              ?#26434;?#20219;何患者都可以应用PK/PD来实现抗生素给药的个体化,无论医院或医生是否具备相应的资源。无疑,资源越多,剂量优化的方法也就越高级。将来很可能会采用一种高度精细化的精准给药法。这种方法可通过给药软件对致病菌进行?#34892;?#30340;经验性抗感染治疗,并辅以快速诊断和药敏试验来指导选择最佳抗生素。指导抗生素治疗的经验性给药会再次使用给药软件,随后使用TDM的迭代过程、并结合给药软件中的贝?#31471;?#39044;测来优化给药方案。目标可设置为最大程度的杀灭细菌或抑制耐药,主要取决于增加药物暴露是否会增加其毒性。

              总之,虽然危重患者抗生素的应用极具挑战性,但它是一项关键的干预措施,能够进一步改善与感染相关的预后。为此,需要一种在认识个体患者药代动力学和病原体敏?#34892;裕∕IC)基础上的、更加个体化的给药方法。通过剂量干预,包括给药软件和TDM的应用,有可能保证更多患者达到目标药物暴露。迄今还未对这一点进行广泛研究,人们迫切希望通过试验来量化这种干预在多大程度上能够提高患者的临床治愈率和生存率,乃至减少抗生素耐药性的出现。

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